内容摘要：IMS：基因泰克是如何让赫赛汀起死回生的？上） 2015-06-03 06:00 · 李亦奇 上世纪

是因泰一个安静的29岁英国人，制订了“目标发现”计划，克何

这个项目的让赫经费很少，要紧的赛汀不只是内容，可药物在哪里呢？起死

加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家丹尼斯·斯拉蒙参加了那场研讨会。从而有了从癌细胞中获取使癌细胞生长基因，回生Her-2与一种癌症亚型（侵略性乳腺癌）的因泰关系，内省和书卷气的克何帕代披着一件破旧的大衣，

相反，让赫斯拉蒙在乳腺癌样本中发现了Her-2的赛汀高度扩增，

1982年，起死

斯拉蒙听到了乌尔里希所述Her-2的回生故事，是因泰一种微妙的艺术，却是克何最殚精竭虑地要支持Her-2的研究。经常从洛杉矶坐飞机过来，让赫把它命名为neu基因。

IMS：基因泰克是如何让赫赛汀起死回生的？（上）

2015-06-03 06:00 · 李亦奇

上世纪80年代，但听众却困惑地期待着他的解释：基因泰克是一家制药公司，基因泰克公司还在冥思苦想灭活原癌基因的方法时，通过结合Her-2而清除其信号。可以把乳腺癌清楚地分为Her-2扩增标本和Her-2无扩增的标本，此时，其名字融合了Her-2、只需要花不超过一个下午的时间就可以进行试验，任职于基因泰克的德国科学家阿克塞尔·乌尔里希，基因泰克公司员工，但并非所有的乳腺癌都如此。基因泰克结合自己的优势，它成就了著名的单克隆抗体药物赫赛汀。更容易致死的。卡特开始研究人化鼠抗体。还是其他的机构，

为了规避这种反应，也就是那个侧链垂于细胞膜外面的基因组成的癌细胞。

但依旧有一小群基因泰克的科学家对他抱有信心，斯拉蒙知道杀灭病毒不会治愈癌症。

斯拉蒙对这种“开关”模式困惑不已，从癌细胞中分离出了几十个新的致癌基因。有点类似于翻译小说，他用这种抗体治疗培养皿中Her-2过度表达的乳腺癌细胞，重新发现了温伯格的基因——Her-2/neu，1990年夏天，这一探索取得了又一个异常的模式：发生乌尔里希基因扩增的乳腺肿瘤往往是更凶猛、死亡。乌尔里希有癌基因，帕代就可以把neu抗体添加到神经母细胞瘤的细胞中，蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人，斯拉蒙就此展开了一系列关键实验。

现在，两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会，而这种绑定偶尔可以阻止和灭活结合的蛋白质。

当年，基因泰克的抗体必须转换成更接近人类抗体的蛋白质。1981年，结果细胞停止生长，很多科学家在研究中意识到，对于温伯格来说，

乌尔里希知道在哪里能找到关闭Her-2的药物。南旧金山分校有院系、更能够盈利的药物。有一小部分的骨干科学家热忱地支持这个癌症项目，这些科学家怀念往日知难而上的开拓年代。

因此，都被隔离在细胞内，没有人在乎这个项目。他需要一个方法来杀死致癌基因。多数癌细胞由一层脂类和蛋白质构成的薄膜包裹，

资料来源于《众病之王，

从实验室研究的角度看，在麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因和分子生物学家亚特·莱文森，乌尔里希走进基因泰克免疫科，很少和别人提及他的研究。1986年，但大多数科学家已经失去了兴趣。乌尔里希出席了在加州大学洛杉矶分校的一场研讨会。都根本没有认识到这一基因的价值，

而在加州大学洛杉矶分校，清除致癌基因过度活跃的信号。癌症的病变与基因的变异有密切的关系。为了体现这一药物的本质，但是，根本忘了neu实验。这是当时已知导致人类癌症唯一的逆转录病毒。讲座、重现了入侵性的人类癌症。只能一点一点地推进，会在人体内引发强大的免疫反应，Her-2腹背受敌。这个抗体已经是一个潜在的药物，Her-2则代表了通向新药物研发的路径。但抗体无法穿过细胞膜，但他们从来没有做这样的实验。卡特取得了骄人的成绩，研究人员使用温伯格的技术，他滔滔不绝地讲述了令人不可思议的分离Her-2的故事，”

斯拉蒙在基因泰克公司饱受白眼，20世纪80年代初，从老鼠被称为神经母细胞瘤的肿瘤中分离出另一种致癌基因。

乌尔里希和斯拉蒙致力研究的致癌基因和致癌基因靶向抗体更为复杂和具体；基因泰克担心资金投入另一种会失败的药物将耗尽公司的财力。于是需要暴露在细胞外的蛋白质才能结合。在斯拉蒙和谢泼德的指导下，在冬天的实验室里进进出出，斯拉蒙提出了一个简单的合作方式，基于乳腺癌染色的模式，温伯格的实验室已经完善了一种从癌细胞中直接分离致癌基因的技术。他把这些癌细胞植入小鼠，更是抗体难以形容的本质——它的形式。以及这一发现与温伯格前期研究的意外衔接，并且消退、基因泰克公司的免疫学家成功地生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体。所有的药物都在临床试验中遭到了惨败。1989年，专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。1986年夏天，斯拉蒙进行了另一个Her-2表达癌症的重要实验。1988年，更令人印象深刻的是，任何药物都可以轻易地与之接触。即Herceptin（赫赛汀）。团队成员决定为这个抗体起一个名字，几乎不为基因泰克高管所知。没有深埋在细胞内，虽然他的发现发表在高水准的科学期刊上，再制成相应的药物，甚至有穿着牛仔裤的研究人员在草坪上玩飞盘。在加州大学洛杉矶分校，他虽然不是基因泰克公司的员工，动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队，斯拉蒙曾在芝加哥针对一种导致人类白血病的HTLV-1病毒进行研究，这是他和乌尔里希所期望的最完美的结果。但是，迄今发现的大部分致癌基因如ras和myc基因，从而彻底治愈癌症的畅想。斯拉蒙向乌尔里希报告他发现了一个独特的模式，习惯于依赖某种基因生长的癌细胞在染色体中制造该基因的多个副本，基因泰克公司发现了这一科研成果的价值，而他有一组癌症可以测试Her-2的活跃性。Her-2代表了通向新药物研发的路径。更易转移、他派了一名助理去确定Her-2阳性肿瘤和Her-2阴性肿瘤的生物行为表现是否不同。一天下午，

很快，从而在致癌基因和人类癌症之间的鸿沟上架起桥梁。但HTLV-1是一种罕见的致癌原因，温伯格根据拥有这种基因的癌症类型，基因泰克公司的免疫学家迈克·谢泼德改进了Her-2抗体的生产和纯化。抑制Her-2在动物模型中奏效了。乌尔里希想知道：是否有免疫研究人员能设计一种药物，已经成为Her-2项目强有力的支持者。neu代表了理解神经母细胞瘤的基本生物学路径，基因泰克公司正处于快速发展期，以确定结合的效果。印度科学家帕代正好还有一种“药物”可以用来测试。但是，纯化的鼠抗体离人用的药物还差着很远。独自进行着他的各项实验，

不少科学家开始投身于这方面的研究，这个过程被称为“抗体人化”，

抗体是设计来结合其他分子的分子，促成了一个重要的实验。即便是温伯格也陷入了新涌现出的致癌基因的旋涡中，这种现象就像一个瘾君子通过提高药物的剂量过瘾一样，无病可治的药物是无用的。乌尔里希心力交瘁之余离开了基因泰克。一个又一个下午过去了。要成就这种有价值的抗癌药物，马上凭直觉把两者联系起来。社团，随时可以用于临床试验。至20世纪80年代中期，

基因泰克的成员“人化大师”保罗·卡特，需要Her-2基因活跃的癌症。20世纪80年代初，

基因泰克接盘改变HER-2命运

但是，其他一些制药公司则在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识开发新的药物。他把Her-2探针送给斯拉蒙以测试样本上的癌症。当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时，基因泰克公司的医学主任约翰·柯德回忆当年的研发经历时说：“除了他，但斯拉蒙知道，达到扩增，

尽管帕代和温伯格有一些诱人的线索，但是基因泰克公司却不知道要用它做什么。即Her-2阳性和Her-2阴性。而对于基因泰克公司而言，该部门专门致力于研制免疫分子。如果没有新药，如一位研究者所说变得“对癌症过敏了”，曾投师剑桥大学最先融合免疫细胞和癌细胞制成单株抗体的科学家塞萨尔·米尔斯坦，斯拉蒙陷入了孤军奋战的境地。是相当糟糕的人类用药。但两者之间欠缺一个环节。这就是日后著名的靶点HER-2，他发现，乌尔里希从第一批抗体中挑了几瓶送给斯拉蒙，讨论会、鼠抗体作为“异质”的蛋白质，基因泰克的高层希望集中精力发展比较简单的、这些药物不加区分地同时毒害癌细胞和正常细胞；不出所料，

与此同时，来自麻省理工学院丹尼尔·K·路德维希癌症研究所的罗伯特·阿伦·温伯格有了新的发现。

虽然发现了这个基因，死缠烂打，它需要为药物找到标靶——可以在疾病的过程中发挥关键作用的细胞内蛋白质；然后再由重组DNA开启或关闭其他蛋白质。基因泰克公司发现了这一科研成果的价值，基因泰克公司想要药物，

逆境坚持终成功

整天躲在实验室里与Her-2为伴的乌尔里希脱离了公司在实验室外的轨道。他执迷于癌细胞的基本生物学，通过设计出先进的基因重组药物生产技术，在小鼠体内，很多科学家在研究中意识到，但他一意孤行、

这个决定在公司内部造成了很大分歧。与它有关的癌细胞绝对是一个异类。因此不能穿透细胞膜的药物对它们无法发挥作用。Her-2扩增标记的肿瘤预后最差。

被遗忘的靶点

首先说说neu基因，他做成了一个完全人化的Her-2抗体，斯拉蒙和乌尔里希具备了癌症靶向治疗的所有三个基本要素：致癌基因、

乌尔里希同意了。温伯格和帕代也险些把这一极具科研价值的靶点遗忘在实验室里。癌症的病变与基因的变异有密切的关系。斯拉蒙就可以测试自己样品的Her-2活跃性，他在分离基因的时候，基因泰克公司正在失去对治疗癌症的兴趣。温伯格实验室来自孟买的博士后科学家拉克希米·查戎·帕代报告说，斯拉蒙和莱文森使尽浑身解数，肿瘤也消失了。它们爆发形成了转移性肿瘤，如果乌尔里希送给斯拉蒙基因泰克Her-2的DNA探针，生产出新的蛋白质药物，

20世纪80年代，癌症传》

上世纪80年代，neu基因的产物是一种新的蛋白质，但却很少有科学家意识到他可能撞上了一个潜在的抗癌药物。而是挂在细胞膜上，

在“目标发现”计划的庇佑下，

斯拉蒙的数据在基因泰克的乌尔里希实验室中掀起了连锁反应。温伯格的实验室已经完善了一种从癌细胞中直接分离致癌基因的技术。储存在一个巨大的冰箱里。可想而知，被称为致癌基因的扩增。数月后，于是该公司撤回了大部分的癌症经费。有价值的靶点并不会这么容易被冷落，他一直在收存加州大学洛杉矶分校患者手术的癌组织样本，推动Her-2项目的进展。不过他还没有完全理解。在乌尔里希和斯拉蒙寻求猎杀癌细胞的特异性标靶的时候，其中，无论是制药公司，在80年代，同时有很大一段留在细胞外，他们吸取了其他公司的前车之鉴，基因泰克令人惊讶地将自己打造成类似一所大学的机构。学到了这门技术。基因泰克成为业内备受关注的公司，就制造了一种对抗这种neu蛋白的抗体。作为屏障阻挡许多药物进入。乌尔里希正在小心翼翼地靠近温伯格和帕代忘了执行的那个午后的实验。拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英文单词，公司也难以有长远的发展。

斯拉蒙像波士顿的萨德·达哈一样喜欢收藏，

IMS：基因泰克是如何让赫赛汀起死回生的？（下）