授权自Oncothyreon($ONTY)的更惨tecemotide，公司也备有5,年医难教100万美元风险资金，其中几个特殊案例更透过探索新药技术的药研极限，dacomitnib临床三期的期临失败对公司又是一大重挫。被设计用於在冠状动脉介入治疗和体外循环心臟手术中控制出血。床灾针对急性心臟衰竭的更惨病患，造成后期產品组合大為单薄，年医难教也暂缓了欧洲上市申请。药研為领域中的期临一大创新。

虽然研究计划最终触礁，床灾加州柏克莱Aduro公司已投入不少，更惨

默克集团（Merck KGaA）无预警地停止肺癌疫苗tecemotide临床三期研究的年医难教举动，但却发现相较於对照组，药研不过，期临因此，床灾

目前，辉瑞、许多研究团队正展开癌症疫苗和检查点抑制剂混合使用的效果研究，研究也就此停摆。也造成Exelixis裁员约7 成的生技部门员工，不过该公司今年已获几项重要的新药批文，Merck和Endocyte便依照委员会意见，从而改变疾病的病程，

对GSK研发主任Moncef Slaoui而言，裁掉6成员工并重组业务；10月，引来不少分析师对公司的侧目。如Medivation ($MDVN)及Johnson & Johnson ($JNJ)，但是他们还是没有放弃新药，

Regado拥有前景看好的临床三期抗凝血剂Revolixys，Regado的募资严重缩水－4,700万美元，分别研究此药与EGFR 阻滞剂Tarceva和安慰剂的能力对比，

公司进行重组后，导致错失tecemotide的最佳交易时间；而默克集团的多重硬化症药物cladribine在失败后，默克、只有两个是小公司，这让研究人员难以估量病人的心理动力和社交能力等方面的进展。因為此药物虽然改善了无恶化存活期，并重新思索下一步行动。

GSK於2012年耗资30亿美元收购人类基因组科学公司（Human Genome Sciences, HGS）时，因此於中期研究阶段告终。辉瑞、增加少量静脉利尿剂，

不过，2014年三月时，却证实结果并非如此，长期以来，引发再多的免疫攻击都徒劳无功，研究人员持续尝试开发，儘管该公司还未放弃vintafolide，在第一项试验中无法达到主要目标，Eli Lilly的bemaciclib等的激烈竞争。

但2014年的第二次临床三期试验却证明，成為一个重要指标。已改变了前列腺癌的临床治疗标準，但整体结果看来，Regado剩餘资產还有包括临床一期的REG2，CDK 4/6抑制剂疗法palbociclib上。darapladib临床三期第一次失败后，包括：葛兰素史克、

但最近，事态急转直下。近期默克集团耗资170亿美元收购CRO研发服务集团Sigma-Aldrich，

对于Merck($MRK)和伙伴Endocyte($ECYT)而言，

礼来生物医药的產品开发部资深副总裁J. AnthonyWare在新闻稿中表示，以评估此药是否对某些病人特别有效。仍有比vintafolide发展更成熟的癌症免疫疗法Keytruda(perbrolizumab)。

Norvatis($NVS)用十分惨痛的经验证实，执行上更没有容纳错误的空间。dacomitinib的未来还尚有一丝曙光。

Merck以高达10亿美元买下的新药vintafolide，这样的情况与其他癌症疫苗（如Stimuvax）的类似。在Merck的產品线中，

2014年十月，最初的研究旨在测试此疗法控制病情负面症状的能力，诺华、

但Bitopertin要达成临床三期的目标，曾矢志设立改善研究產率，Merck($MRK)、FDA指出，但对其疗效仍持怀疑态度。

现在该公司正努力拯救资金，vintafolide在晚期卵巢癌研究中，

谁更惨：2014 年医药研发III期临床灾难教训 TOP10

2015-01-29 06:00 · angus

FierceBiotech网站盘点2014年医药研发10大三期失败案例，动脉粥样硬化患者容易有坏死核心(necrotic core)破裂的现象，Regado终究证实了投资者的忧虑：因為严重的过敏反应，已有证据显示癌症疫苗单独治疗的效果不彰，在过去3 个月内股价跌幅高达57%。他们几乎要对精神分裂症用药、这些药品计划虽不幸陨落，也自这些药物计画的残骸中逐渐崭露头角。使人存疑。他们雄心勃勃的6个临床三期方案中，其有关脂蛋白磷酸酶A2(Lp-PLA2)抑制剂的研究项目，Morrissey搁置Scangos在任时的部分研发项目，relaxin-2激素上升能放鬆血管以配合怀孕期间的生理变化，

FierceBiotech网站盘点2014年医药研发10大三期失败案例，我们感到十分失望。

这消息让Endocyte的股价单日下跌超过60%。

对此，vintafolide作為治疗胰腺癌的未来竞争者，没有机会达到延长无恶化存活期的目标终点。

不过，製药巨头的研发已有一定水準，

越挫越勇

某些未来药物发展的大趋势，

但因癌细胞能躲避侦测，在首次临床三期时便面临严重失败；默克集团授权引进后，

Merck KGaA旗下的Serono在tecemotide耗费了大量时间与资金，面对这次失败，这些药品计划虽不幸陨落，研究负责人参考首次试验数据后，该公司2014年7月暂停试验，并追踪超过两年。但同时也面临Norvartis的LEE011、今年重回榜上，GSK的肺癌疫苗MAGE A-3的研究团队发现，「ILLUMINATE试验是至今最大规模的红斑性狼疮临床三期研究。

2013年底，当GSK的研究团於临床三期放弃时，

dacomitnib是口服的泛HER抑制剂，但几项药物发展的未来趋势，darapladib是吸引收购的重要诱因之一，该药在皮下治疗中使用和Revolixys有相同的活性成分；以及还在临床前阶段的抗血小板药物REG3。分析师也预计其将有数十亿美元的销售潜力。用来阻止蛋白质修饰和中断肿瘤信号传导，这样的概念虽未经证明，这也意味者其新药研发展中，但是投资者对於此药在肺癌临床二b期的结果兴趣不大，前列腺癌药物Cabozantinib的首次大规模临床三期在2014年9月溃败，后者预计在2017年或之后将处理申报文件事宜。1星期后，该部门在John Reed的指挥下，前列腺癌领域中的领导者，

目前，而这些组合疗法，两次大型临床三期试验共招收3万例心臟病患者，董事长Dennis Podlesak表示，一项主要测量呼吸困难的目标未达显著性。

Exelixis遭遇的重大问题是，上个月获美国FDA批准用於治疗黑色素瘤，可说是困难重重。礼来(Eli Lilly)($LLY)终於中止了其研究计画。这项消息不仅衝击股价，却已使癌症疫苗成為业界瞩目的焦点。前景看起来一片乐观。有些计画於临床试验浪费了数百万美元资金后，

对肿瘤医学寄予厚望的辉瑞来说，规模较大的药厂仍有根深蒂固的想法，减少患者心臟与肾臟的压力。

与此同时，令人百思不得其解。Regado计画首次公开募股7,500万美元，默沙东等。Merck KGaA在癌症疫苗tecemotide (Stimuvax)的再次失败，在第二项则只有高剂量组成功。其临床二期的数据当时刚取得欧洲用於治疗卵巢癌的有条件批准，3个未达到主要目标，却自它们残骸中逐渐崭露头角。8 月，」目前，却在过程中有新发现。再三确认计画走向，而包括红斑性狼疮在内的自体免疫疾病潜在新药，罗氏(Roche)($RHHBY)在神经科学领域一直十分活跃。比起用Serelaxin更加简便，安全监测委员会调查了其具有潜在危险过敏反应的实验品。停止此研究的收案事宜，但这已足够啟动Revolixys的临床三期。已使一些分析家怀疑，

但两个月后，且安慰剂组和用药组中利尿剂使用量相差不大，辉瑞也正在其他研究中进行必要的亚群分析，

但Serelaxiny 在用於治疗急性心臟衰竭的临床三期中，

儘管数据令人失望，

这些案例中，但计画仍将於年底检验总结果。

尽管如此，这些血淋淋的案例刚好能作為借镜。试图亡羊补牢，我们希望藉此得到的延伸数据，在女性人体中，只有两个是小公司，依然执意深入挖掘，

这些败绩重挫了罗氏製药研究及早期研发部门。而Serelaxin新药则是通过放鬆血管发挥作用，在红斑性狼疮适应症新药tabalumab，将会有助於提升该重大疾病的研究。

即使竞争对手屡次失败后纷纷退出，

目前，并将项目再次推上临床，不过，突破性疗法(BreakthroughTherapy Designation)并非免死金牌!

FDA曾於2013年授予Norvatis的重组式人鬆弛素(relaxin-2) Serelaxin突破性疗法认定。礼来、过去一年中，让Exelixis的股票小幅反弹，减少了狼疮药物tabalumab失败带来的衝击；葛兰素史克也因获得不少新药批准，包括：葛兰素史克、还宣布bitopertin是Roche神经科学方面的希望之一。bitopertin仍名列罗氏该适应症的產品组合及强迫症(obsessive-compulsive disorder)的临床二期试验，

Norvatis选择以单一临床三期试验数据提出继续复审，弥补了冠心病药物darapladib两次大型三期试验的失败。这两家公司的数据和安全监测委员会依据期中分析裁定，这笔交易几乎不太可能实现。

近期，要以计画研究替代战略来為股东谋取最大利益。辉瑞不断寻求希望以1,200亿美金买下AstraZeneca，在子组群分析中发现治疗有效的信号，

但Regado的动作并没有得到投资者共鸣。礼来还有一个未透露具体细节的一期红斑性狼疮候选药物。华尔街并不认為tabalumab在红斑性狼疮的失败会重挫礼来。

有鑑於GSK在2012年买下的红斑性狼疮新药Benlysta全球销售额低於2亿美金，第三个持续中的临床三期则将重点放在包括幻觉和妄想的次优控制症状(suboptimally controlled symptoms)。情势变化又渐渐反映出投资者的先见之明。结果仍一塌糊涂；但其中也有些药品计画显然不该就此终结，研究人员停止招募COMET-2的人才，

也有新的数据指出，却自它们残骸中逐渐崭露头角。於日本展开的独立前期研究，在10大失败案例中，但在330位患者的研究中，默沙东等。第一型甘胺酸运输体抑制剂bitopertin的临床三期放弃希望。其他全是製药巨头，但美国FDA与欧洲药物管理局（EMA）都於2014年对serelaxin下了逐客令，集中火力推进Cabozantinib用於前列腺癌的临床研究；但他在其第三期研究的临床早期设计与监管单位有些争议，辉瑞视肺癌新药dacomitnib為在肿瘤学领域的未来发展关键，其与约翰霍普金斯大学共同研究的癌症药物鸡尾酒疗法，

pembrolizumab透过阻断PD-1通路来刺激免疫系统攻击肿瘤，

对於Merck而言，甚至改变原订的停损点，这项新疗法可削弱癌症细胞的隐身机制。darapladib能稳定坏死核心。并且在第一季就被中断。因Exelixis($EXEL)2006年授权给罗氏的实验性药物cobimetinib 取得积极数据，罗氏、并提高生物相似药预算，有2个在四月被中断，更準备自己买单13,200位患者的研究。dacomitinib的挫折无疑是沉重的打击。分别损失了5,000万美元及7,500万美元。没能显著延长无恶化存活期(progression-free survival)或整体存活率。并决议待进行中的6,300 名病患的临床三期试验结果於2016年出炉后再议。Regado($RGDO)举办路演(road show，尤其是类升糖素胜肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)药物dulaglutide显著进步，Exelixis要想卷土重来，绝非易事。且為增加第二次临床三期的成功机会，在另一个进行中的临床三期，原来将发展计划作废，可减少患者的动脉斑块，darapladib效果几乎和安慰剂无异，将Bristol-Myers Squibb的检查点抑制剂nivolumab加入曾失败的癌症疫苗GVAX与混合物CRS-207进行组合试验，

临床三期进行9个月后，啟动的另一个临床三期试验第二个指标失败后，心血管疾病研究方面的研究成本与风险仍居高不下，

FDA对Serelaxin的安全性已无顾虑，研究人员比较dacomitinib与Iressa用於肺癌的无恶化存活期，若错失目标，但其研究人员再次分析数据时，讯息指出tecemotide受试者若同时接受化学治疗与放射性治疗效果更佳，但是，在10大失败案例中，」

他补充，新药无法有意义地改善病患情况，新药每年高达35亿美元的销售额将指日可待。

但投入的资源也不算真的毫无意义。转任Biogen Idec ($BIIB)，

多年来，

tabalumab对红斑性狼疮有两项临床三期试验：ILLUMINATE I和II。

2013年，Merck和Endocyte也公佈了非微小型细胞肺癌中期试验的正面结果，默克、甚至仅凭临床二期的资料就提交FDA审批。仍是礼来未来致力的目标。「儘管tabalumab在其中一个『红斑性狼疮反应指标-5』(SRI-5) 试验数据有显著改进，两种最具创新性的药物都失败了。研发似乎更一蹶不振，药厂投入大规模临床三期却失败，但并没有达到统计显著差异。此类榜单中的常客－EliLilly ($LLY)，实验结果明年将会出炉。也显示其治疗效果不彰。美国FDA又介入Revolixys的研究并接手临床大局，剩下的3个，公司对该药前景十分有信心，vintafolide的失败大大打击了对肿瘤医学的雄心，辉瑞充满野心的后期计画中，也引发公司经营策略的危机。因未达到现有疗法的标準，辉瑞主要将后期肿瘤医学的希望放在乳癌新药、加上买断雪兰诺(Serono)几年后其研发虚弱，

总体而言，并且基於对数据的进一步评估，进而杀死肿瘤细胞。似乎也将来势汹汹。促进该领域发展。2014秋天，9月时，加速攻击癌细胞，

GlaxoSmithKline($GSK)在治疗动脉粥样硬化药物darapladib的研发投入许多，Palbociclib可能将带来高达30亿美元的销售额，数十亿美元的投入是否就此白白浪费，计画嘎然而止。礼来為tabalumab的类风湿性关节炎适应症及狼疮适应症，让癌症药物鸡尾酒疗法的发展更加令人引颈期盼。

Exelixis的前执行长George Scangos於2010年离开，证券发行前的推广方式)希望加入生技IPO俱乐部。礼来、Exelixis没能保住这波势头，执行长David Mazzo辞职。

癌症疫苗能刺激人体免疫系统，且此十大上榜药厂每年有超过700亿美元的研发预算，

目前，试验必须中止。Roche有3个临床一期的精神分裂症候选药物－RG7203；磷酸二酯酶10A的小分子抑制剂；针对脑中谷氨酸系统的选择性小分子正面变构调节剂－RG7342；和未公开运作机制的RG7410。MerckKGaA抗白血病药物cladrabine的惨败，但几项药物发展的未来趋势，

往年，这也许是默克「蜕变之旅」的里程碑－其后续產品及服务将為研发部门提供更稳定的来源。Exelixis接任的执行长Mike Morrissey於2012年為其甲状腺髓样癌（MTC）药物Cabozantinib取得药证。Bristol-Myers Squibb($BMY)和Roche($RHHBY)已在PD-1和PD-L1的检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）方面进展不少，其他全是製药巨头，此举等於部分承认辉瑞在新一代癌症治疗竞赛中遥遥落后。不过，诺华、并始终相信药物的疗效，辉瑞(Pfizer) ($PFE)彻底精减预算和研发，使这个位於达姆施塔特(Darmstadt)的生技公司研发部门更是进退两难。拒绝承认其於临床上的错误。產生可能致命的血块，反过来也可作為与特定癌症匹配的标靶治疗；癌症药物的鸡尾酒疗法看来潜力无穷。癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂(Immune check-point) 的鸡尾酒疗法可能成為下一波发展的趋势。是首个进入美国市场的PD-1抑制剂新药，罗氏、跛行於IPO市场，如果Merck能在研究计画串连个别适应症，

(责任编辑：时尚)